En las cavernas de Lauricocha, Augusto Cárdich descubrió los restos fósiles más antiguos del Perú: once esqueletos humanos, quizá de 8.000 a 10.000 a. C. El llamado Hombre de Lauricocha fue recolector y cazador, dejando pinturas rupestres. En Kotosh, al oeste de Huánuco, se hallaron los primeros vestigios de cerámica y arquitectura monumental: el Templo de las Manos Cruzadas, el más antiguo del Perú y de América (2.500 a. C.). Los yarohuilcas, de origen desconocido, establecieron un imperio regional que opuso tenaz resistencia al avance inca, pero fueron asimilados al Tawantinsuyo. Se construyeron caminos como vía de paso entre el Cuzco y Cajamarca.

El 15 de agosto de 1539, los españoles fundaron la ciudad de Huánuco de los Caballeros. Fue una de las primeras en impulsar la independencia, proclamando la emancipación el 15 de diciembre de 1820. Destacaron Juan José Crespo y Castillo así como Gabriel Aguirre, quienes ofrendaron sus vidas. Leoncio Prado, el heroico militar, Daniel Alomía Robles (compositor de "El cóndor pasa"), Hermilio Valdizán (padre de la psiquiatría peruana) fueron huanuqueños. Nathalie Kelley (Actriz}, descendiente de familias nativas de La Union (Mancacota), Sillapata y Huallanca.